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Science:“嘈杂”的(de)基因表达在发育中起着关键作用!

【字体: 时间:2021年09月13日 来源:gladstone

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  格(ge)莱斯顿的研(yan)究(jiu)人员发(fa)现(xian)了一种基本的机(ji)制,似乎(hu)可以加(jia)速(su)干(gan)细胞转(zhuan)化为其他类型的细胞

  

在细胞(bao)生物学(xue)中,一(yi)个重要的过程(cheng)就(jiu)是干细胞(bao)转化为体内所有(you)其他细胞(bao)的过程(cheng),这个过程(cheng)被称为分化。格(ge)拉德(de)斯(si)通研究所的研究人员(yuan)现在发现了一(yi)种分子机(ji)制,它像本生灯一(yi)样(yang)迅速(su)(su)“升温”,加速(su)(su)分化。

然而,这(zhei)(zhei)一(yi)过程并不(bu)是提(ti)高温度,而是放大了基因表达水平的随机波(bo)动(dong),也就(jiu)是细(xi)(xi)胞内基因的开(kai)启或(huo)关(guan)闭(bi)。增加这(zhei)(zhei)些波(bo)动(dong),也被(bei)称(cheng)为“噪(zao)音”,研(yan)究人员(yuan)发(fa)现这(zhei)(zhei)似乎(hu)有助于细(xi)(xi)胞类型(xing)从一(yi)种(zhong)转换到另一(yi)种(zhong)。

“研究(jiu)人员已经(jing)研究(jiu)和描述了这些波动,或者(zhe)称为(wei)基(ji)(ji)因表达中的(de)‘噪(zao)音’,已经(jing)有几十(shi)年了,”格莱斯(si)顿研究(jiu)所细胞电路(lu)研究(jiu)中心主任Leor Weinberger博(bo)士说,“但(dan)目前还(hai)不清(qing)楚(chu),这种噪(zao)音是(shi)否只(zhi)是(shi)基(ji)(ji)因表达不可避(bi)免的(de)副产品,还(hai)是(shi)它发挥了某些功能,这是(shi)人们普遍认(ren)为(wei)的(de)。”

现在,据Science杂志一(yi)项最新研(yan)究报道(dao),他(ta)和(he)他(ta)的(de)团队发(fa)现了一(yi)种途(tu)(tu)径(jing)——命名为discordant transcription through repair (DiThR, 发(fa)音为“dither”),DiThR途(tu)(tu)径(jing)似乎提高了干细胞中基因表(biao)达(da)的(de)噪声,增强了它(ta)们的(de)分化能力。

一种新的基本机制

DiThR途径的发现源于该团队早期对艾滋病毒的研究。

“我们(men)一直在解决HIV长(zhang)期存在的问(wen)题,即如何改(gai)(gai)变(bian)HIV在患者体(ti)内长(zhang)期潜(qian)伏的能(neng)力,我们(men)发现,改(gai)(gai)变(bian)病毒(du)表达噪音的分子也会降低(di)艾滋病毒(du)的持久性(xing)。”

“当同样的(de)(de)分子在干细胞中(zhong)起作用时,这(zhei)(zhei)是相当令人吃惊的(de)(de),而且,试图了解这(zhei)(zhei)些分子是如何(he)工作的(de)(de),变(bian)成了对基本生物(wu)机制的(de)(de)探索,” Weinberger博(bo)士说。

Leor Weinberger in his lab at Gladstone (with Sonali Chaturvedi in the background)

Leor Weinberger

当一个基(ji)因被(bei)启动或表达(da)时,储存(cun)在(zai)基(ji)因中(zhong)的(de)(de)信息就(jiu)被(bei)用来(lai)制造细胞运作所需(xu)的(de)(de)物质。但是绝大(da)多(duo)数(shu)的(de)(de)基(ji)因并(bing)不是一直(zhi)存(cun)在(zai)的(de)(de)。

大(da)多数(shu)基因每隔几(ji)分钟或(huo)几(ji)小时就会在活(huo)跃和不(bu)活(huo)跃状态(tai)之间切换,打开和关(guan)闭。这(zhei)在基因表达水(shui)平上造成了(le)干扰。HIV一(yi)旦(dan)感染了(le)一(yi)个细胞,它的行为(wei)就非常(chang)像(xiang)人类(lei)(lei)基因,并(bing)表现出类(lei)(lei)似(si)的噪声特性。

在研(yan)究HIV时, Weinberger的(de)(de)团队发(fa)现了(le)一(yi)些(xie)分(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)的(de)(de)存(cun)在,这些(xie)分(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)可以增(zeng)强噪音(yin),或者(zhe)在活跃(yue)和不活跃(yue)状态之间切换表达(da)机制,但奇怪(guai)的(de)(de)是(shi)(shi),它们不会影响平均表达(da)水平。他们称之为噪声(sheng)增(zeng)强分(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi),这些(xie)分(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)像本生灯一(yi)样作(zuo)用于基因表达(da),并提高了(le)能将HIV从沉默状态中唤醒的(de)(de)药物的(de)(de)效率,这是(shi)(shi)治疗患者(zhe)策略的(de)(de)一(yi)部分(fen)(fen)(fen)。

但这些噪声增(zeng)强(qiang)分子(zi)是如何(he)在(zai)不改变表达水(shui)平(ping)的情况(kuang)下提高噪声的,这是完全(quan)未(wei)知(zhi)的。

科学家们一(yi)时(shi)心血来(lai)潮(chao),检查了(le)当噪(zao)声增(zeng)强分(fen)子被应(ying)用(yong)到(dao)没有艾滋病毒的(de)胚(pei)胎干(gan)(gan)细胞(bao)上时(shi)会(hui)发生什么。令人(ren)惊(jing)讶(ya)的(de)是,这些分(fen)子对干(gan)(gan)细胞(bao)和对HIV有同样的(de)作用(yong),在不改变表达水平(ping)的(de)情况下放大噪(zao)音。它(ta)们还(hai)加速(su)了(le)干(gan)(gan)细胞(bao)转化(hua)为(wei)其他(ta)类型细胞(bao)的(de)能力。

该团队的主要(yao)发(fa)现是(shi),噪音增强分(fen)子增强噪音的机制涉及修复(fu)基因启动时可(ke)能出现的DNA错误(wu)的过程。这种DNA修复(fu)过程的关键组成部分(fen)是(shi)一种被称(cheng)为AP内切酶1 (Apex1)的蛋白质。

“我们(men)发现,Apex1直接改变DNA双螺(luo)旋(xuan)的形状,首先阻碍然后加速基因表达(da),”该研究的第一作者Ravi Desai说(shuo)。

该团队表(biao)明(ming),Apex1是(shi)这种(zhong)新的(de)DiThR途径(jing)的(de)关键因素,它(ta)增(zeng)加了基因组中整个基因阵列的(de)噪音。

Ravi Desai, graduate student in the Weinberger Lab at Gladstone 

Ravi Desai

让差异化更有效

接(jie)下来,由于在干(gan)(gan)细胞(bao)中自(zi)然发(fa)现(xian)了(le)一些噪声增强分(fen)子,研究小组分(fen)析(xi)了(le)新(xin)发(fa)现(xian)的(de)(de)机制(zhi)如何影响干(gan)(gan)细胞(bao)向其他细胞(bao)类型(xing)的(de)(de)转化(hua)。他们用噪声增强分(fen)子和(he)促进分(fen)化(hua)为其他类型(xing)细胞(bao)的(de)(de)物质来处理小鼠胚胎(tai)干(gan)(gan)细胞(bao)。

他(ta)们(men)发现,由(you)DiThR传递的(de)噪音增加,可以让干细胞更有(you)效(xiao)地分(fen)化,就像本生灯对化学反(fan)应的(de)作用一样。

更重要的(de)是,这(zhei)种机制(zhi)也在(zai)相反的(de)方向起作(zuo)用。它提高了(le)将分化细(xi)胞变回多(duo)能干细(xi)胞过程的(de)效(xiao)率(lv),多(duo)能干细(xi)胞有可能变成(cheng)几种不同类(lei)型的(de)细(xi)胞——这(zhei)一(yi)发(fa)现为山中伸弥(Shinya Yamanaka)赢得了(le)2012年的(de)诺(nuo)贝尔奖。

Desai说:“我们(men)的(de)发现表(biao)明,DiThR途(tu)径(jing)使细胞对引(yin)导它(ta)们(men)命(ming)运的(de)信(xin)号更加敏感(gan)。这(zhei)意(yi)味着这(zhei)种机制可能在胚胎的(de)发育中发挥着基本的(de)生物(wu)学作(zuo)用。”

展望未来,研究小组计划进一步绘制(zhi)出DiThR通路的各(ge)个组成部(bu)分(fen)。

Weinberger说:“我们现在的(de)目标是了解DiThR是如何调(diao)控(kong)的(de),以(yi)及是否(fou)存在相关(guan)的(de)噪声(sheng)控(kong)制途径(jing)。最终,利用这(zhei)些途径(jing)的(de)方法(fa)可以(yi)极大地改善细(xi)胞工程(cheng)和(he)基于干(gan)细(xi)胞的(de)疗法(fa)。”

(生(sheng)物通)

原(yuan)文(wen)标题:

A DNA repair pathway can regulate transcriptional noise to promote cell fate transitions


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