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Nature发现儿(er)童ALS的一种新的遗传形式(shi)

【字体: 时间:2021年09月11日 来源:ninds.nih

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  在一项对11名医学(xue)神秘(mi)患者的研究中,由美(mei)国国立卫生研究院(National Institutes of Health)和美(mei)国军装服务(wu)大学(xue)(USU)科学(xue)家领导的国际研究团队发现了一种(zhong)新的、独特的肌萎缩(suo)侧索硬化症(ALS)。

  

美国国立(li)卫(wei)生研究(jiu)院和USU领导的一项研究(jiu)将肌萎缩性侧索硬化症(zheng)与(yu)一种(zhong)制(zhi)造脂肪的基因联系起来(lai),并制(zhi)定了(le)一种(zhong)基因疗法。

在一项(xiang)对11名医学(xue)神秘患者的(de)(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)中,一个由美(mei)国(guo)国(guo)立卫生研(yan)究(jiu)院(yuan)和美(mei)国(guo)统一服务大(da)学(xue)(USU)的(de)(de)(de)(de)科学(xue)家领导的(de)(de)(de)(de)国(guo)际研(yan)究(jiu)小组发现(xian)了(le)一种(zhong)(zhong)新的(de)(de)(de)(de)、独特(te)的(de)(de)(de)(de)肌萎缩(suo)性(xing)侧索硬化症(ALS)。与大(da)多(duo)数(shu)ALS病例(li)不(bu)同(tong)的(de)(de)(de)(de)是(shi),这(zhei)种(zhong)(zhong)疾病从儿童时期(qi)就开始攻(gong)击这(zhei)些患者,恶(e)化的(de)(de)(de)(de)速度比通常要慢(man),而且(qie)与一种(zhong)(zhong)名为SPTLC1的(de)(de)(de)(de)基(ji)(ji)因有(you)关(guan),该(gai)基(ji)(ji)因是(shi)人体脂肪生成系统的(de)(de)(de)(de)一部分。初步结(jie)果(guo)表明,通过(guo)基(ji)(ji)因沉默SPTLC1活性(xing)可能是(shi)防治这(zhei)类ALS的(de)(de)(de)(de)有(you)效策略(lve)。

“肌(ji)萎缩性(xing)脊(ji)髓侧(ce)索(suo)硬化症是(shi)(shi)一种瘫痪性(xing)疾(ji)病(bing),通(tong)常是(shi)(shi)致命的,通(tong)常影响中年(nian)人。我(wo)们发(fa)现这种疾(ji)病(bing)的一种遗(yi)传形(xing)式也会威(wei)胁到(dao)儿童(tong)(tong)。我(wo)们的研(yan)(yan)究(jiu)结(jie)果(guo)(guo)首(shou)次表明,肌(ji)萎缩性(xing)侧(ce)索(suo)硬化症可能是(shi)(shi)由(you)身体(ti)代谢脂类的方(fang)式改(gai)变引起(qi)的,”美(mei)国(guo)(guo)国(guo)(guo)立卫生(sheng)研(yan)(yan)究(jiu)院国(guo)(guo)家(jia)神(shen)经疾(ji)病(bing)和(he)中风研(yan)(yan)究(jiu)所(suo)(nds)高级研(yan)(yan)究(jiu)员、该(gai)(gai)研(yan)(yan)究(jiu)的资深作(zuo)者Carsten Bönnemann医(yi)学博士说。该(gai)(gai)研(yan)(yan)究(jiu)发(fa)表在《自然(ran)医(yi)学》杂志上。“我(wo)们希望这些研(yan)(yan)究(jiu)结(jie)果(guo)(guo)能帮助医(yi)生(sheng)认识到(dao)这种新型(xing)ALS,并开(kai)发(fa)出改(gai)善这些儿童(tong)(tong)和(he)年(nian)轻(qing)人生(sheng)活的治疗(liao)方(fang)法。”我(wo)们也希望我(wo)们的结(jie)果(guo)(guo)可以为理解和(he)治疗(liao)其他形(xing)式的疾(ji)病(bing)提供新的线索(suo)。”

Bönnemann博(bo)士(shi)领导的(de)研(yan)究团队使用(yong)先进(jin)的(de)基(ji)因技术来解决世界(jie)上一些(xie)最神(shen)秘的(de)儿童神(shen)经(jing)疾病。在这项(xiang)研(yan)究中,研(yan)究小组(zu)发现(xian)其中11例ALS病例与SPLTC1的(de)DNA序列变化有关,SPLTC1是一种负责制造被称为鞘脂的(de)多种脂肪的(de)基(ji)因。

此外,该(gai)团(tuan)队(dui)还与由USU教授(shou)和主(zhu)席Teresa M. Dunn博士(shi)(shi)(shi)和瑞士(shi)(shi)(shi)苏(su)黎世大学的(de)Thorsten Hornemann博士(shi)(shi)(shi)领导的(de)实验室科(ke)学家合作。他们不仅发(fa)现了SPLTC1基(ji)因变异如何导致ALS的(de)线索,而且还开发(fa)了一种(zhong)应对这(zhei)些问(wen)题的(de)策略。

这项研究(jiu)是由(you)来自意大(da)利(li)阿普利(li)亚地区(qu)的(de)年轻女子克劳(lao)迪娅·迪格雷戈里(li)奥(ao)开始(shi)的(de)。在她前往美国接受国立(li)卫生研究(jiu)院(yuan)临床(chuang)中心Bönnemann博(bo)士团队的(de)检查之前,她的(de)情况非常(chang)令人烦恼,以至于教皇方(fang)济(ji)各亲自在梵蒂(di)冈为她祝福(fu)。

像许多(duo)其他病人一样,克劳迪(di)娅需要轮椅来(lai)移动,需要手术植入气管造口管来(lai)帮助(zhu)呼吸。研(yan)究(jiu)小组(zu)的神经系统检查显示,她和其他志愿者都有(you)ALS的许多(duo)特征,包括肌肉(rou)严重削弱或瘫痪。此外,在(zai)显微镜或非侵入性扫描仪下(xia)检查时,一些患(huan)者的肌肉(rou)显示出萎缩的迹象。

然而(er),这种肌(ji)萎缩性(xing)侧索硬化症似乎有所不(bu)同。大(da)多(duo)数患(huan)者(zhe)(zhe)在(zai)50到(dao)60岁左右被诊断为ALS。然后(hou)病情迅速恶化,患(huan)者(zhe)(zhe)通(tong)常在(zai)确诊后(hou)三(san)到(dao)五年(nian)内死亡(wang)。相比之下,最初的(de)症状(zhuang),如脚趾(zhi)行走和痉挛,出现(xian)在(zai)这些(xie)患(huan)者(zhe)(zhe)大(da)约四岁左右。此外(wai),在(zai)研(yan)究结束时(shi),患(huan)者(zhe)(zhe)的(de)寿(shou)命延(yan)长了5到(dao)20年(nian)。

美国(guo)国(guo)立(li)卫(wei)生研究(jiu)院临床研究(jiu)员、该研究(jiu)的主(zhu)要作者(zhe)Payam Mohassel医学博士说:“这(zhei)些年轻患(huan)者(zhe)有很多(duo)肌(ji)萎缩(suo)性侧索(suo)硬化症患(huan)者(zhe)的上下运动神经(jing)元问题。”“这(zhei)些病例(li)的独特(te)之处在于发病年龄较(jiao)早,症状进展较(jiao)慢(man)。这(zhei)让我们想知(zhi)道这(zhei)种(zhong)独特(te)形式的ALS背后(hou)是什么(me)。”

第(di)一个线索(suo)来自对(dui)病(bing)人DNA的(de)(de)(de)(de)分(fen)析。研(yan)究(jiu)人员使用下一代基因工(gong)具来解读患者(zhe)的(de)(de)(de)(de)外(wai)显(xian)(xian)子,即包含制(zhi)造蛋(dan)白(bai)质(zhi)指令的(de)(de)(de)(de)DNA序列。他们发现,这(zhei)些(xie)患者(zhe)在SPLTC1基因的(de)(de)(de)(de)同一狭窄部分(fen)有明显(xian)(xian)的(de)(de)(de)(de)变(bian)化(hua)。其(qi)中(zhong)4名患者(zhe)从(cong)父母那里继承了这(zhei)些(xie)变(bian)化(hua)。与(yu)此同时(shi),其(qi)他6个病(bing)例似乎是科(ke)学家(jia)所说的(de)(de)(de)(de)基因“从(cong)头”突变(bian)的(de)(de)(de)(de)结果。当细胞(bao)在受(shou)孕前或受(shou)孕后(hou)不久迅速(su)繁殖时(shi),这(zhei)些(xie)类型的(de)(de)(de)(de)突变(bian)可(ke)以自发发生(sheng)。

众所(suo)周知,SPLTC1的(de)突变(bian)还会导致一(yi)种不同的(de)神(shen)经疾(ji)病,称为遗传性感觉和自(zi)主神(shen)经病变(bian)1型(xing)(HSAN1)。SPLTC1蛋白(bai)是一(yi)种叫做SPT的(de)酶的(de)亚基,它(ta)催化生成鞘脂(zhi)(zhi)所(suo)需的(de)几(ji)个(ge)反应中的(de)第(di)一(yi)个(ge)反应。HSAN1突变(bian)导致该酶产生非典(dian)型(xing)和有害的(de)鞘脂(zhi)(zhi)。

起(qi)(qi)初,研究(jiu)小(xiao)组(zu)认为他们(men)发(fa)现的引起(qi)(qi)als的突变(bian)可能(neng)会产生类似的问(wen)题。然而,病人的血液(ye)测试没有显示出有害的鞘(qiao)脂的迹(ji)象。

“当时,我(wo)们觉得自己遇到了(le)障(zhang)碍。我(wo)们不(bu)能(neng)完全理(li)解为什么在ALS患者身上看到的突变没有(you)(you)显示出已知的SPTLC1突变所预期的异(yi)常(chang)。幸(xing)运的是,邓恩博(bo)(bo)士(shi)(shi)的团队有(you)(you)一些想法。”Bönnemann博(bo)(bo)士(shi)(shi)说

几十(shi)年(nian)来,邓恩博士的(de)(de)(de)团(tuan)队(dui)一直在(zai)(zai)研究鞘脂在(zai)(zai)健康和疾病(bing)中(zhong)的(de)(de)(de)作用。在(zai)(zai)邓恩团(tuan)队(dui)的(de)(de)(de)帮助(zhu)下,研究人(ren)员重新检(jian)查了ALS患者(zhe)的(de)(de)(de)血(xue)液(ye)样本,发现典型的(de)(de)(de)鞘脂水平异常高。这表明ALS突变增强了SPT活性。

当(dang)研究人(ren)员对(dui)在培养皿中生长的神(shen)经(jing)元进行编程(cheng),使其携(xie)带导致(zhi)als的SPLTC1突变时,也看到了类似的结果。携(xie)带神(shen)经(jing)元的突变体(ti)比对(dui)照组细胞产(chan)生更多的鞘脂。当(dang)神(shen)经(jing)元被喂食氨基(ji)酸丝(si)氨酸(SPT反(fan)应的关键成分)时,这种差异增强。

先前的(de)(de)研(yan)究(jiu)表明,补充丝氨酸可能是(shi)治疗HSAN1的(de)(de)有(you)效方法。基于(yu)他们的(de)(de)研(yan)究(jiu)结果,本研(yan)究(jiu)的(de)(de)作(zuo)者建议(yi)在治疗ALS患(huan)者时(shi)避免补充丝氨酸。

接下(xia)来,邓(deng)恩博(bo)士的团(tuan)队进(jin)行了(le)一系列实验(yan),表明(ming)引起als的突变阻止了(le)另一种名(ming)为ORMDL的蛋白质抑(yi)制SPT活性(xing)。

“我们的(de)(de)研(yan)究结果表明(ming),这些肌萎缩(suo)性(xing)脊(ji)髓(sui)侧索硬(ying)化症患者基(ji)本上没有SPT活动的(de)(de)刹车(che)。SPT由反馈回(hui)路(lu)控(kong)制。当鞘(qiao)脂水平高时,ORMDL蛋(dan)白会与SPT结合并(bing)减慢SPT的(de)(de)速度。这些患者携带(dai)的(de)(de)突变(bian)基(ji)本上使(shi)反馈回(hui)路(lu)短路(lu),”邓恩博士(shi)说(shuo)。“我们认为(wei),恢复这个(ge)刹车(che)可(ke)能是治疗这类(lei)ALS的(de)(de)一(yi)个(ge)很好的(de)(de)策略。”

为了验(yan)证(zheng)这一想法,Bönnemann团队创造了小的(de)(de)干扰RNA链,旨(zhi)在关闭在患者中发(fa)现的(de)(de)突变的(de)(de)SPLTC1基因。对(dui)患者皮(pi)肤细(xi)胞的(de)(de)实验(yan)显(xian)示,这些RNA链既降低了SPLTC1基因活性,又恢复(fu)了鞘(qiao)氨(an)肽水平到正常水平。

“这些初步结果表(biao)明,我们可能能够使用精确的(de)(de)基因沉默策略来治(zhi)疗这种类型的(de)(de)ALS患者。此(ci)外,我们还在探索其他方(fang)法(fa)来减缓SPT的(de)(de)活动,”Bönnemann博士说。“我们的(de)(de)最终目标(biao)是将这些想法(fa)转化为对目前没有治(zhi)疗选择(ze)的(de)(de)患者的(de)(de)有效治(zhi)疗。”

原文检索:

Mohassel, P. et al., Childhood Amyotrophic Lateral Sclerosis Caused by Excess Sphingolipid Synthesis. Nature Medicine, May 31, 2021 DOI: 10.1038/s41591-021-01346-1


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