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打破血(xue)脑屏障至少是癌症动物(wu)死(si)亡的原因之(zhi)一

【字体: 时间:2021年09月13日 来源:The Scientist

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  在(zai)果蝇(ying)和老鼠体内(nei),支撑(cheng)起将神经元(yuan)和其(qi)他脑细(xi)胞从循环系统中(zhong)分离出来(lai)的组织,可以在(zai)肿瘤(liu)存在(zai)的情(qing)况下延长生命。

  

大多数癌(ai)症(zheng)治疗的(de)(de)目标是(shi)(shi)消除(chu)或(huo)至少阻止恶性细胞的(de)(de)生长。9月(yue)7日发(fa)(fa)表在《发(fa)(fa)育(yu)细胞》(Developmental Cell)杂(za)志上的(de)(de)一(yi)项研究指出了一(yi)种可能(neng)的(de)(de)互补策(ce)略:加强宿主的(de)(de)防御,特别(bie)是(shi)(shi)血脑屏障(BBB)。作者发(fa)(fa)现,体内的(de)(de)肿(zhong)(zhong)瘤可以干(gan)扰(rao)血脑屏障,而干(gan)扰(rao)这种干(gan)扰(rao)似乎可以改善果蝇和小鼠的(de)(de)宿主健康,即使(shi)肿(zhong)(zhong)瘤仍在继续生长。

这项工作“表明(打破)血脑屏障(zhang)至少是癌症动(dong)物死亡的原因之一”,杜兰大学医学院(Tulane University School of Medicine)研究果蝇肿瘤发生的Wu-Min Deng说,他没有参与这项研究。他补充说:“这是一个很好的例子,说明果蝇模型可以用来回答癌症生物学中一些非常困难的问题。”

在过去的20多年(nian)(nian)里(li),加(jia)州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)的大卫·比(bi)德(David Bilder)的团队利用果蝇模型来(lai)更好地了(le)解癌(ai)症。然后,“大概八九年(nian)(nian)前,一个非常(chang)出色的学生(sheng)来(lai)到了(le)实验室,他(ta)对这个想法(fa)非常(chang)感兴趣,我们(men)不仅可以(yi)用果蝇作为(wei)研究(jiu)肿瘤(liu)如(ru)何生(sheng)长的模型,还可以(yi)用它(ta)来(lai)研究(jiu)肿瘤(liu)如(ru)何影响宿主,”Bilder说。

2015年,这(zhei)名名叫(jiao)亚(ya)(ya)历(li)桑德(de)拉·菲(fei)格罗亚(ya)(ya)-克莱维加(jia)(Alejandra Figueroa-Clarevega)的学生(sheng)和(he)Bilder在果蝇身上(shang)发现,恶(e)(e)性肿瘤(liu)会产生(sheng)一(yi)种(zhong)蛋白质,扰乱(luan)胰岛素(su)信号,导致(zhi)所谓的恶(e)(e)病质,即脂(zhi)肪和(he)肌肉的分解,导致(zhi)体(ti)重急剧下降(jiang),这(zhei)与许多(duo)人类(lei)癌症患(huan)者的死亡有关。这(zhei)项研(yan)究(jiu)激发了Bilder实验室(shi)博士(shi)后Jung Kim的灵感,他(ta)领导了这(zhei)项新研(yan)究(jiu),用果蝇来探索(suo)肿瘤(liu)影响身体(ti)遥远部位宿主的其他(ta)方式。

Kim、Bilder和同事们开始将表达激活(huo)癌基因Ras和aPKC的(de)组(zu)织移植(zhi)(zhi)到野生型成(cheng)虫体(ti)内,在(zai)(zai)那里组(zu)织形成(cheng)恶性(xing)、非转移性(xing)肿(zhong)瘤。这些(xie)肿(zhong)瘤在(zai)(zai)几周内杀死了(le)这些(xie)动(dong)物(wu)——大约是(shi)接(jie)受非癌性(xing)组(zu)织移植(zhi)(zhi)的(de)果蝇(ying)寿(shou)命(ming)的(de)一半。研究人员确定,这些(xie)肿(zhong)瘤激活(huo)了(le)整个果蝇(ying)的(de)JAK/STAT信号(hao)通路,特(te)别是(shi)在(zai)(zai)神经胶质(zhi)细胞中。

果(guo)蝇(ying)的(de)血(xue)(xue)脑屏障是由神经胶质组成的(de),它保护大(da)(da)脑不受开(kai)放循(xun)环(huan)的(de)血(xue)(xue)淋巴(果(guo)蝇(ying)的(de)循(xun)环(huan)液)的(de)影响。研究人员通过向(xiang)血(xue)(xue)淋巴注射一种(zhong)染料(liao)来(lai)检查血(xue)(xue)脑屏障是否完好无损。他们发(fa)现,这种(zhong)染料(liao)进入了有肿瘤的(de)果(guo)蝇(ying)的(de)大(da)(da)脑,但没有进入对照组的(de)大(da)(da)脑。

接下来,研究小组(zu)敲除了(le)果蝇白细(xi)胞介素6 (IL-6)的(de)(de)(de)同(tong)源(yuan)基因(yin),这(zhei)是一(yi)种可以激(ji)活(huo)JAK/STAT信号(hao)的(de)(de)(de)细(xi)胞因(yin)子。与(yu)IL-6同(tong)源(yuan)体结(jie)合的(de)(de)(de)受体;或(huo)者在移植物或(huo)宿主组(zu)织中进行自(zi)我调节。当他们这(zhei)样(yang)做的(de)(de)(de)时候(hou),患癌(ai)症的(de)(de)(de)果蝇没有发(fa)生(sheng)血(xue)脑(nao)(nao)屏障的(de)(de)(de)破坏(huai),而(er)且这(zhei)些昆虫活(huo)得更长。在没有肿瘤的(de)(de)(de)情况下,胶质细(xi)胞中JAK/STAT信号(hao)的(de)(de)(de)激(ji)活(huo)也导(dao)致(zhi)(zhi)BBB通透性增加,最终导(dao)致(zhi)(zhi)死亡,尽管(guan)其发(fa)生(sheng)速度(du)比有肿瘤的(de)(de)(de)果蝇慢得多(duo)。总之,作者总结(jie)说(shuo),这(zhei)些发(fa)现表明肿瘤产(chan)生(sheng)的(de)(de)(de)细(xi)胞因(yin)子导(dao)致(zhi)(zhi)炎(yan)症和血(xue)脑(nao)(nao)屏障的(de)(de)(de)破坏(huai),最终杀死宿主。

保存(cun)果(guo)蝇血脑(nao)屏障(zhang)的效果(guo)是“非常显著的”。他们在(zai)肿瘤存(cun)在(zai)的情况(kuang)下活得更长,”Bilder说(shuo)。

肿瘤释(shi)放的细(xi)(xi)胞(bao)因(yin)子(zi)引起细(xi)(xi)胞(bao)连(lian)接,这些细(xi)(xi)胞(bao)连(lian)接通(tong)常保护大脑不(bu)受(shou)循环分子(zi)的伤害(hai),如图(tu)所(suo)示,示踪染料的扩散。

为了(le)探索(suo)肿(zhong)(zhong)瘤(liu)和血(xue)脑(nao)屏障之间的相互作用是(shi)否在脊椎动(dong)物中(zhong)是(shi)保守的,他的团队与(yu)伯克利分(fen)校的合(he)作者合(he)作,这些合(he)作者在患有(you)黑素瘤(liu)源性肿(zhong)(zhong)瘤(liu)的小(xiao)鼠(shu)上有(you)专(zhuan)长(zhang)。他们还发现,癌症引(yin)发了(le)依赖IL-6的血(xue)脑(nao)屏障崩溃。当(dang)IL-6信号被阻断时,小(xiao)鼠(shu)的病(bing)情减轻了(le)。

没有(you)参与(yu)(yu)这项研究(jiu)的苏格兰格拉斯(si)哥大学(University of Glasgow)癌症生物(wu)学家朱(zhu)莉娅·科尔德罗(Julia Cordero)在(zai)给《科学家》杂志(The Scientist)的一(yi)封(feng)电子邮件(jian)中(zhong)写道,小鼠研究(jiu)提出了“令人兴(xing)奋(fen)的可能性,即在(zai)果蝇身上发现的机制(zhi)可能与(yu)(yu)人类疾病(bing)有(you)关”。

她(ta)补充说,在发(fa)展(zhan)为组织特(te)异性(xing)肿(zhong)瘤(liu)(liu)的(de)(de)(de)小(xiao)鼠模型中(zhong)评估血脑(nao)屏障的(de)(de)(de)实验——这(zhei)是(shi)注射黑素瘤(liu)(liu)细(xi)(xi)胞(bao)工作(zuo)的(de)(de)(de)延伸(shen),正如作(zuo)者(zhe)在这(zhei)里所(suo)(suo)做的(de)(de)(de)那(nei)样——“很可(ke)能是(shi)这(zhei)项开创性(xing)的(de)(de)(de)果蝇(ying)研究的(de)(de)(de)后(hou)续。”Bilder解释说,他(ta)们选择小(xiao)鼠模型是(shi)因(yin)为肿(zhong)瘤(liu)(liu)已(yi)经(jing)被证明会上调(diao)与(yu)果蝇(ying)有关的(de)(de)(de)细(xi)(xi)胞(bao)因(yin)子,所(suo)(suo)以还不(bu)清楚这(zhei)一发(fa)现在其他(ta)类型的(de)(de)(de)癌(ai)症中(zhong)是(shi)否适(shi)用。同时(shi),他(ta)说,“许多癌(ai)症已(yi)知会引起严重的(de)(de)(de)全身性(xing)炎症,所(suo)(suo)以我们当然希(xi)望(wang)它(ta)能激励(li)那(nei)些没(mei)有观察患者(zhe)血脑(nao)屏障的(de)(de)(de)临床医生”这(zhei)样做。

这项(xiang)研(yan)究(jiu)(jiu)是(shi)“思考(kao)血脑(nao)屏(ping)障的一个(ge)聪(cong)明方法,”Natasha O 'Brown说(shuo),她(ta)在哈佛医学院研(yan)究(jiu)(jiu)斑马鱼的血脑(nao)屏(ping)障,但没有(you)参与(yu)这项(xiang)工(gong)作。一个(ge)开(kai)放(fang)的问题是(shi):“如果(guo)你诱(you)导(dao)一个(ge)肿瘤(liu),然后取出肿瘤(liu),分解还会存在吗?”她(ta)补充说(shuo),许多信号通路开(kai)始(shi)并自(zi)我强化,所以知(zhi)道肿瘤(liu)切除后有(you)多少损害是(shi)可逆(ni)的可能与(yu)人类健康(kang)有(you)关。

弄(nong)清血脑屏(ping)障受损后导致死(si)亡(wang)的(de)特定(ding)因素是Bilder的(de)首要任务。“这可能(neng)是肿瘤(liu)在(zai)循环中产生的(de)东(dong)西(xi),然后进入大脑伤害它(ta),”他说(shuo),“但我们也不能(neng)排除它(ta)走了另一(yi)条路”——也就是说(shuo),离开大脑的(de)一(yi)个因素是导致死(si)亡(wang)的(de)原因。

作者:Abby Olena

原文检(jian)索:Tumor-induced disruption of the blood-brain barrier promotes host death

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