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微(wei)生物中发(fa)现的(de)CRISPR样基因(yin)切割(ge)酶

【字体: 时间:2021年09月13日 来源:nature

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  对CRISPR酶(mei)祖先(xian)的(de)搜(sou)索已(yi)经揭(jie)示了超过一百(bai)万种潜在的(de)基因组编辑工(gong)具。

  

通过探索CRISPR基(ji)因组(zu)编(bian)辑(ji)(ji)系统(tong)中使用的一种酶的进化起源,研究人员(yuan)发现了潜伏在(zai)微生物(wu)基(ji)因组(zu)中的100多万种其他潜在(zai)编(bian)辑(ji)(ji)器。

这(zhei)(zhei)项(xiang)(xiang)研究(jiu)发(fa)表在(zai)9月9日(ri)的(de)《科学》杂志上,它在(zai)一个名为(wei)(wei)IscB的(de)蛋白质家族(zu)中发(fa)现了新的(de)编辑酶(mei)。这(zhei)(zhei)些蛋白质被认为(wei)(wei)是Cas9酶(mei)的(de)祖先,这(zhei)(zhei)种酶(mei)被称为(wei)(wei)CRISPR的(de)分子剪刀。在(zai)基因组(zu)编辑过程中,Cas9与RNA片段合(he)作(zuo),引导酶(mei)找(zhao)到并切割特定的(de)DNA序(xu)列。这(zhei)(zhei)项(xiang)(xiang)技(ji)术依赖于RNA作(zuo)为(wei)(wei)引导系统,这(zhei)(zhei)是其多(duo)功能性和广(guang)泛应用的(de)一个关键原因,因为(wei)(wei)它允许研究(jiu)人员轻松(song)地将Cas9定位到他们想要改变的(de)基因组(zu)区域。

酶工程增强(qiang)的超精确CRISPR工具 

该研究(jiu)的(de)(de)主要(yao)作(zuo)者、剑桥麻(ma)省理工(gong)学(xue)院的(de)(de)分子生(sheng)物(wu)学(xue)家张锋(feng)说,发现了(le)其他(ta)能够切割DNA的(de)(de)RNA靶向(xiang)酶,可能会为基(ji)(ji)因组(zu)编辑提(ti)供进(jin)一步的(de)(de)工(gong)具。“这些可编程蛋白质非(fei)常有(you)用(yong),超出了(le)基(ji)(ji)本的(de)(de)生(sheng)物(wu)学(xue)兴趣,”他(ta)说。“这种rna引导的(de)(de)DNA识别(bie)机制很可能是大(da)自然多次独立创造(zao)的(de)(de)东西(xi)。”

尽管(guan)研究人(ren)员已经将其(qi)用于基(ji)因工程(cheng),但CRISPR被(bei)认为(wei)是一种微生物防御系(xi)统(tong),可(ke)以让(rang)细菌和其(qi)他(ta)被(bei)称为(wei)古(gu)生菌的单(dan)细胞生物通过(guo)发送Cas9来咀嚼病毒和其(qi)他(ta)基(ji)因入侵(qin)者的DNA。计算机研究表明(ming),Cas9可(ke)能是从IscB家族的蛋白质(zhi)进化而(er)来的,该家族由转座(zuo)子或“跳跃基(ji)因”编码(ma),可(ke)以在基(ji)因组中跳转到新的位置(zhi)。到目(mu)前为(wei)止(zhi),IscB蛋白的功能还(hai)不(bu)清楚。

张和他的同事们(men)发现,负责编码IscB蛋白质的DNA通常位(wei)于一(yi)类RNA分子的DNA附近,他们(men)称之为ωRNA。他们(men)还发现,一(yi)些IscB蛋白可以(yi)在(zai)ωRNA序列指(zhi)定(ding)的位(wei)置切割DNA,就像(xiang)Cas9及其引导RNA一(yi)样。

该团队继续研(yan)究另(ling)一个名(ming)为(wei)TnpB的蛋(dan)白质家族,该家族被认(ren)为(wei)是(shi)另(ling)一种名(ming)为(wei)Cas12的dna切片crispr相关酶的祖先。他们(men)发现,在(zai)ωRNA的引导下,其(qi)中一些蛋(dan)白质也(ye)能切割DNA。

意想不到的多样性

麻省理工学院(MIT)的(de)(de)分子生物(wu)学家、该研究的(de)(de)第一(yi)(yi)作者之一(yi)(yi)Soumya Kannan说,数据库搜索结(jie)果显示,有100多(duo)万个基因(yin)可能携(xie)带TnpB蛋(dan)白的(de)(de)密(mi)码,有些生物(wu)含有这些基因(yin)的(de)(de)100多(duo)个副本。 

IscB基(ji)因不(bu)仅存(cun)在(zai)(zai)于(yu)(yu)细菌(jun)和(he)古生(sheng)(sheng)菌(jun)中(zhong),还存(cun)在(zai)(zai)于(yu)(yu)藻类(lei)细胞(bao)内(nei)的(de)(de)光吸收叶(ye)绿体中(zhong)。这是(shi)首次在(zai)(zai)真(zhen)核(he)生(sheng)(sheng)物(wu)(细胞(bao)中(zhong)含(han)有细胞(bao)核(he)的(de)(de)生(sheng)(sheng)物(wu),包括所有的(de)(de)植物(wu)和(he)动物(wu))中(zhong)发现这样的(de)(de)基(ji)因组(zu)编辑系统(tong)——这一令人惊讶(ya)的(de)(de)结果表明,真(zhen)核(he)生(sheng)(sheng)物(wu)比之前认为的(de)(de)更广(guang)泛。“每次我(wo)演讲时,人们(men)总是(shi)问我(wo)是(shi)否在(zai)(zai)真(zhen)核(he)细胞(bao)中(zhong)看到了CRISPR活动,”张说。“现在(zai)(zai),我(wo)终于(yu)(yu)可以答应(ying)了。”

在(zai)自然界中,这些(xie)基(ji)因(yin)可(ke)以(yi)执行(xing)(xing)各(ge)种(zhong)功能(neng),包括防御或调节其他(ta)基(ji)因(yin)的(de)表达(da)。在(zai)实验(yan)室中,这一发(fa)现可(ke)能(neng)会产生(sheng)大(da)量(liang)编(bian)辑工具。Zhang和(he)他(ta)的(de)团(tuan)队(dui)发(fa)现IscB可(ke)以(yi)用来(lai)切割人类DNA,尽(jin)管其效率低于流行(xing)(xing)的(de)CRISPR-Cas9系统。但是张说,IscB系统还可(ke)以(yi)改进,并指出IscB蛋白的(de)小尺寸可(ke)能(neng)会使它在(zai)某些(xie)应用中更(geng)容易使用。

对(dui)于(yu)堪(kan)培拉澳大利亚国(guo)立(li)大学的(de)(de)遗(yi)传学家(jia)Gaetan Burgio来说,这项研(yan)究(jiu)的(de)(de)真正美妙(miao)之处在(zai)于(yu)它对(dui)理(li)解进化的(de)(de)贡献,以及最终为iscb这样一个大而普遍的(de)(de)蛋(dan)白(bai)质(zhi)群(qun)赋(fu)予可能(neng)的(de)(de)功能(neng)。“这绝(jue)对(dui)令人着迷,”他说。“它填补了一个重要的(de)(de)空白(bai):我(wo)们真的(de)(de)不知道这些CRISPR系统(tong)是(shi)如何变(bian)成CRISPR的(de)(de)。”

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